YPF, el modelo Mosconi.

El 16 de octubre de 1922, durante la presidencia de Hipolito Yrigoyen, Mosconi fue nombrado Director General de Yacimientos Petrolíferos Fiscales (YPF), donde permanecería por ocho años, dedicando grandes esfuerzos para incrementar la exploración y desarrollo de la extracción de petróleo.

YPF recibió un monto indicial de 8 millones de pesos de parte del Gobierno Nacional, y desde ese momento fue autosuficiente, financiándose a sí misma con las ganancias provenientes de la extracción de petróleo y, por supuesto, sin préstamos ni inversiones extranjeras. En 1925 Mosconi consideró la posibilidad de una sociedad mixta estatal y privada, pero en 1928 se retractó al expresar:

"No queda otro camino que el monopolio del Estado pero en forma integral, es decir, en todas las actividades de esta industria: la producción, la elaboración, el transporte y el comercio [...] sin monopolio del petróleo es difícil, diré más, es imposible para un organismo del Estado vencer en la lucha comercial las organizaciones del capital privado". (E. Mosconi)

También remarcó que, para defender los yacimientos petrolíferos argentinos de las compañías extranjeras, era necesaria "una magnífica insensibilidad a todas las solicitaciones de los intereses privados concordantes o no con los intereses colectivos, pero sobre todo hace falta un poder político capaz de contener todas las fuerzas opuestas".

"Resulta inexplicable la existencia de ciudadanos que quieren enajenar nuestros depósitos de petróleo acordando concesiones de exploración y explotación al capital extranjero, para favorecer a éste con las crecidas ganancias que de tal actividad se obtiene, en lugar de reservar en absoluto tales beneficios para acrecentar el bienestar moral y material del pueblo argentino. Porque entregar nuestro petróleo es como entregar nuestra bandera". (E. Mosconi)

Entre 1927 y 1928 Mosconi recorrió América Latina informando a las autoridades sobre la experiencia argentina con los combustibles fósiles, promoviendo la integración de esfuerzos en materia de petróleo. Mosconi fue el mayor impulsor de una política nacional que puso los recursos naturales al servicio del desarrollo económico, industrial y social de la Nación. Defendió la nacionalización de estos recursos, un absoluto monopolio estatal en su exploración y explotación, la necesidad de los países latinoamericanos de tomar medidas coordinadas en este asunto, y la promulgación de leyes relacionadas con los recursos naturales que fueran ventajosas para los intereses de los estados nacionales. La influencia de esta doctrina tuvo impacto en México, Brasil, Uruguay, Bolivia y Colombia.

Mosconi administró eficientemente YPF y, al mismo tiempo que establecía una incipiente gran empresa petrolera, comenzó a combatir la presión política de los dos gigantes de la explotación de hidrocarburos: la holandobritánica Royal Dutch y la Standard Oil del estadounidense John D. Rockefeller.

En 1929 recibió a Edmundo Castillo, ministro de Industria uruguayo, y lo convenció del establecimiento de una refinería nacional y una empresa estatal para vender sus productos. Esto desembocó en la creación de Administración Nacional de Combustibles, Alcohol y Portland (ANCAP), la compaía energética estatal creada por el gobierno uruguayo en 1931. En 1936, luego de la Guerra del Chaco, el Estado boliviano creó Yacimientos Petrolíferos Fiscales Bolivianos (YPFB) siguiendo el modelo de la empresa argentina, y poco después dictó la expropiación de la filial boliviana de la Standard Oil. En 1938, en Brasil, las mismas ideas llevaron a la formación del Conselho Nacional do Petróleo (CNP). Ese mismo año Mosconi fue galardonado con una medalla de oro por la Academia de Ciencias y Arte de Río de Janeiro en reconocimiento a su labor.